רבים טוענים שהבנת תפקידו של הדנ"א בביולוגיה היא התגלית המדעית החשובה ביותר של המאה ה־20. הבסיס המולקולרי למנגנון התורשה שהיא סיפקה, וההסבר כיצד הקוד הגנטי מתורגם לחלבונים, יצרו נקודת מבט חדשה לחלוטין על פעילות הגוף האנושי.
היחידה הבסיסית של התורשה הוא הגן, חתיכת דנ"א, שמכילה את המידע הדרוש ליצירת חלבון אחד. מהר מאוד התברר כי טעויות ברצף הדנ"א של גן אחד יכולות להוביל למגוון רחב של מחלות תורשתיות, כמו סיסטיק פיברוזיס וניוון שרירים על שם דושן.
השלב הבא של הרפואה הגנטית יכלול תיקון גנים בתוך גוף החולה | צילום: shutterstock
במהלך העשורים האחרונים של המאה ה־20 ההתקדמות במתודולוגיות לריצוף דנ"א האיצו את קצב הגילויים והביאו לפריצת דרך – השלמת ריצוף הגנום האנושי במלואו (כלומר כל רצף הדנ"א שנצא בתאים האנושיים). הגנטיקה המולקולרית החדשה הזו אפשרה לחוקרים לזהות אלפי מוטציות שגורמות למחלות שונות.
אפילו היום תוצאותיה של המהפכה הגנטית הזו עדיין מורגשים. אנחנו רואים את סנוניות הריפוי הגנטי הראשונות מאושרות כתרופות, כשמטופלים עם עותק מוטנטי של גן מסוים מקבלים עותקים תקינים של הגן, כך שהם יכולים לשוב ולייצר חלבון תקין.
המופיליה A, שגורמת לדימום, מתפתחת בעקבות פגם בדנ"א של הגן המקודד לחלבון Factor VIII, האחראי על קרישה תקינה. כאשר הובן הבסיס הגנטי למחלה בשנות ה־80, החלו מדענים בחברת הביוטכנולוגיה Genentech לשבט את העותק התקין של הגן ולהחדיר אותו לתרביות תאים שייצרו את Factor VIII. החלבון הבודד הוזרק לחולי המופיליה A ולמעשה, ריפא אותם.
כדי להגיע אל השלב המתבקש הבא (הזרקת הגן עצמו לחולים) נדרשו עוד 30 שנה, שבמהלכן התגברו החוקרים על הקשיים הטכניים שבהזרקת מקטעי דנ"א חדשים לאדם חי. היום אנחנו כבר מחזיקים ביכולות האלה, ומספר חברות מתחרות על אישור ה־FDA לטיפול "הזרק ושכח", שמחדיר למטופלים עותק תקין של הגן הפגום, כך שיוכלו בפעם הראשונה לייצר בעצמם Factor VIII פעיל.
ואפילו זה לא סוף הסיפור. עם גילוי שיטות חדשות לחיתוך מדויק של גנים וקטעי דנ"א, מדענים יכולים "לערוך" טעויות בגנים באופן ישיר. הדור הבא של הטיפולים הגנטיים כבר מבטיח תיקוני פגמים ומוטציות בגופנו, שיהיו פשוטים כמו עדכון גרסה בסמארטפון.
כשמתבוננים על ההתקדמות המרשימה הזו, אין זה מפתיע שתפקידו ומעמדו של הדנ"א בביולוגיה הפך להיות כל כך מרכזי. קריאת הרצף שלו מאפשרת לנו להבין סיבות למחלות, ותיקון טעויות ברצף יכול לרפא חולים. אפילו השפה של הביולוגיה המולקולרית תומכת במרכזיות הזו של הדנ"א, שמבוטאת בתמציתיות במה שמכונה "הדוֹגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית" – דנ"א יוצר רנ"א שיוצר חלבון. ריפוי גנטי סולל כך דרך לאוטופיה של עולם חסר מחלות – אם רק נוכל להתגבר על עוד כמה מכשולים טכניים, שמונעים מאיתנו לערוך דנ"א כרצוננו.
אך האם הגישה הזו, ששמה את הדנ"א במרכז, היא מדויקת?
עדיין מחכים
התשובה לשאלה הזו היא כן, במידה מסוימת, אבל עם כמה הגבלות חשובות שנוטים להתעלם מהן. לפני הכל, מסגרת העבודה הזו, הממוקדת דנ"א, שהיתה מוצלחת כל כך בחשיפת המנגנונים מאחורי מה שנקרא "מחלות נדירות" (כלומר, תסמונות תורשתיות שנגרמות בעקבות פגם בגן אחד או שניים ובאות לידי ביטוי בשלב מוקדם), לא עובדת טוב כל כך עבור מחלות ניווניות, שמתפתחות בשלב מאוחר ומשפיעות כמעט על כל אחד מאיתנו עם הזקנה. ההתקדמות פורצת הדרך לקראת ריפוי של מחלות נדירות עומדת כתמונת מראה לחוסר ההתקדמות הכמעט מוחלט בפיתוח טיפולים (שלא לדבר על ריפוי) למחלות כמו סוכרת מסוג 2, מחלות אוטואימוניות ומצבי ניוון עצביים כמו אלצהיימר.
בעוד הבסיס הגנטי של "מחלות נדירות" התגלה בשלבים הראשונים של המהפכה הגנומית, ההנחה הרווחת היתה שגם המחלות שמתפתחות בגילים מאוחרים נוצרות באופן דומה, מלבד העובדה שמספר הגנים המעורבים הוא רב יותר (עשרה או אפילו מאה), והמנגנון כולל אולי מעבר בשניים או בשלושה נתיבים ביולוגיים מקבילים. בדיקות ומבחנים סטטיסטיים מקיפים בוצעו, וכולם חיכו בנשימה עצורה לתוצאות שיבהירו כיצד נגרמות המחלות השכיחות האלה. כמעט שני עשורים עברו, ואנחנו עדיין מחכים.
היום זה כבר חייב להיות ברור לנו – התשובה לא תגיע מקו החקירה הזה. הבעיה היא שבינתיים תפיסת העולם ממוקדת הדנ"א תפסה מעמד כל כך חזק, עד שחוקרים רבים מסרבים לאתגר את התפיסה כי הסיבות למחלות הנפוצות של הגיל המאוחר נמצאות איפשהו בגנום.
ההגבלה השנייה ברורה גם היא: דנ"א, בדיוק כמו כל דאטה, לא שווה הרבה כשלעצמו. המידע על המחשב שלנו הוא חסר ערך ללא התוכנות והאפליקציות שמביאות אותו לידי ביטוי, ללא מסכים, ללא רמקולים שיוכלו להעביר את פירושו אלינו, ללא מקלדות ומסכי מגע, שיאפשרו לנו ליצור אינטראקציה איתו. באופן דומה, המידע שברצפי הדנ"א הוא חסר ממשות עד שהוא מתורגם לחלבונים, שאחראים על פונקציות שונות. והפונקציות האלה כוללות גם תחזוקה ושימור של הדנ"א עצמו (טעויות ועיוותים קורים בכל פעם שהחומר הגנטי מועתק – והחלבונים חייבים לזהות את הטעויות ולתקן אותן לפני שיהפכו לפגם קבוע בגנום).
החלבונים הם אלה שמעתיקים את הדנ"א בכל חלוקה של התא והם מעורבים גם בתהליך תרגום הדנ"א לחלבונים נוספים. הדוֹגמה המרכזית, אם כך, היא מעגלית – דנ"א יוצר רנ"א, שיוצר חלבון, שיוצר שוב דנ"א. הניסוח של ווטסון וקריק, שגילו את מבנה הדנ"א, שם אותו בראש ההיררכיה, אך למעשה, במציאות, הוא שותף שווה במעגל החיים.
קללת היציבות
עדינה ככל שהיא נשמעת, ההבחנה הזו חשובה. כל המחלות (ולמעשה, כל התכונות הביולוגיות) נגרמות בשל שוני בחלבונים שלנו – כמו המופיליה A, שנגרמת בשל חוסר בחלבון Factor VIII. העניין הוא שבמקרה הזה ההבדל ברמות החלבון נגרם בשל מוטציות בדנ"א שמקודד אותו.
אבל תקינותם של חלבונים לא נקבעת רק בהתאם לתקינותו של הגן שממנו קודדו. חלבונים לא עשויים מיהלומים, שהם יציבים ובלתי ניתנים לשינוי עם השנים – הם עשויים מחומצות אמינו שחשופות לנזקים, גם מכוונים וגם מקריים. ביולוגים מכירים טוב את השינויים המכוונים שעוברים חלבונים, אבל השינויים המקריים, על אף שתדירותם לא פחותה, זוכים להתעלמות. חומצות אמינו יכולות לעבור שינוי במגוון רחב של תגובות כימיות, מחמצון באוויר ועד תגובה עם גלוקוז, ליצירת מה שמכונה AGE – מולקולות שהולכות ומצטברות בגוף עם הזמן ויוצרות בעיות רפואיות שונות.
החלבונים הם אלה שקובעים בסופו של דבר מי אנחנו | צילום: shutterstock
ביחס למחקר הדנ"א, חוסר היציבות הזה של חלבונים זוכה לניווט מחקרי והכל בשל האמונה הכללית שרצף הדנ"א נמצא בנקודה הגבוהה ביותר בהיררכיה. אחרי הכל, מה אכפת לנו אם חלבון נפגע? הוא יוחלף במהרה בעותק חדש וטוב, שייוצר בהתאם לתבנית הדנ"א התקינה. כל עוד רצף הדנ"א נותר בריא, הכל בסדר.
ברוב המקרים ההנחה הזו מתבררת כנכונה לחלוטין. זה בלתי נתפס שנוכל לחלות או ללקות באיזושהי בעיה בריאותית בגלל חלבונים שניזוקו באופן אקראי. אחרי הכל, האבולוציה בחרה את החלבונים המסוימים שהיו עמידים יחסית, ומעבר לזה, יש לנו דרכים לנקות חלבונים ישנים ופגומים מגופנו. מחלות כמו המופיליה, שנגרמות מאובדן יכולת פעולה של חלבונים, יכולות להיגרם רק כתוצאה מפגם ברמת הדנ"א.
אבל מה עם המקרה ההפוך? מה קורה, אם נזק שנגרם לחלבון מגביר את העמידות שלו? משהו שונה מאוד מתרחש בתרחיש הזה. גם אם רצף דנ"א שמתפקד בצורה מושלמת מייצר עותקים חדשים של חלבונים תקינים, החלבונים שנפגעו ימשיכו להצטבר לאורך הזמן, מכיוון שכעת, בעקבות השינוי שעברו, אורך החיים שלהם ארוך הרבה יותר. בסופו של דבר, רמת החלבון הלא תקין תגיע לנקודה שבה הוא ישפיע על תפקוד התא או הרקמה. מקרה כזה יתבטא במחלה או בתפקוד לקוי, שנגרמים מקבלת פונקציה של חלבון ולא מאובדן שלה.
זה מסביר מדוע למחלות הקשורות לגיל, כמו אלצהיימר, סוכרת או מחלות אוטואימוניות, לוקח לעיתים עשרות שנים להתפתח (על אף שהגנום שלנו נמצא עימנו מהרגע שבו אנו נוצרים): ההצטברות של חלבון מזיק יכולה להיות איטית מאוד. זה גם מסביר מדוע מחקרים מבוססי גנום לא מצליחים למצוא את הסיבה העיקרית למחלות כמו אלה – מכיוון שהתשובה לא נמצאת ברצף הדנ"א.
חילול השם
זקנה ומחלות ניווניות שקשורות אליה נגרמות, אם כן, בשל נזק שמקורו בחלבון ולא בדנ"א. בקהילה מדעית שמקדשת את הדנ"א האמירה הזו, שהציג בין היתר פרופ' מירוסלב רדמן מהמכון הים־תיכוני למדעי החיים בספליט, קרואטיה, נתפסת כחילול השם. דור שלם של ביולוגים גדל עם הדוֹגמה המרכזית טבועה במוחם ומתקשה להעלות בדמיונו מנגנוני מחלה שאינם קשורים לרצף הדנ"א.
שום דבר מזה לא אמור להפתיע – רוב מה שהופך אותנו לאינדיבידואלים ייחודיים מקודד במבנה תלת ממדי של תאים וחלבונים בגופנו, ולא בדנ"א. לזכרונות שלנו, למשל, אין שום בסיס בדנ"א – הם חיים בקשרים העצביים שבמוחנו. גם הקמטים שלנו אינם מקודדים בדנ"א, אלא תוצר הצטברות של שינויים שונים שעוברים החלבונים בעור שלנו עם השנים. אנחנו תוצר של הגנים שלנו, אבל גם של ההיסטוריה שלנו והסביבה שבה אנו חיים – ואלה משאירות את חותמן על החלבונים שלנו.
ברגע שהדוֹגמה המרכזית מורחבת לכדי מעגל סגור, החשיבות הבלתי נמנעת של הנזקים הגנומיים והחלבוניים בתהליך הזיקנה הופכת לברורה למדי. אך יש עוד עבודה רבה בשכנוע העולם המדעי הסקפטי, כי לריפוי הגנומי, גם כאשר יהפוך מתוחכם יותר, יש גבולות.
בנימה יותר חיובית, ההבנה שלא הכל גנומי פותחת עולם חדש של גילויים פוטנציאליים – עולם הנזק שמקורו בחלבון (Proteomic Damage). על ידי בחינה של הווריאנטים החלבוניים היציבים שמצטברים במחלות תלויות גיל (שפרופ' רדמן מכנה Hyper Stable Danger Variants), נוכל לחשוף את הסיבות האמיתיות למחלות, כמו אלצהיימר וסוכרת מסוג 2, ובהמשך גם לתכנן תרופות מתאימות. המהפכה הפרוטאומית מבטיחה התקדמות רפואית מדהימה אפילו יותר מזו שיצרה המהפכה הגנומית.
הכותב הוא דוקטור לביולוגיה תאית מאוניברסיטת קיימברידג', שותף בקרן הון הסיכון Medicxi Ventures, המתמחה בהשקעות בחברות ביו־רפואיות, ומנכ"ל חברת Methuselah Health, החוקרת דרכים לטיפול במחלות קשורות גיל.
|