חושבים מהבטן: התרופות שישנו את עולם הרפואה מיוצרות מחיידקי מעיים

המטופל חש כאבים חדים בבטן וסבל משלשול מתמיד. שבעה סבבים של מתן אנטיביוטיקה במשך 18 חודשים רק גרמו לו להרגיש רע יותר. מדובר בגבר בריא בדרך כלל, בשנות העשרים לחייו, המבקש להישאר בעילום שם. הוא נדבק במקרה חוזר של Clostridium difficile, או C. diff, לאחר שעבר ניתוח להסרת כיס המרה ב־2012. מאושפזים בבתי חולים נוטים להדבק ב־ C. diff מאחר שטיפול במחלות שונות באמצעות אנטיביוטיקה מפחית את יכולת הלחימה בזיהום של מה שמדענים מכנים המיקרוביוטיקה של המעי – טריליוני התאים אשר נעים בתוך מערכת העיכול האנושית. "זה לא השפיע רק על המעי שלי", הוא אומר. “הייתי תשוש כל הזמן. הייתי בערפול מוחי מאוד חזק. לא יכולתי להתרכז".

בייאושו, הוא החל לחקור טיפולים אפשריים וגילה מאמר על השתלות צואה שמסלקות זיהומים. אך הגסטרואנטרולוג שלו סירב לבצע את ההליך. אז הוא לקח את העניינים לידיים. הוא ביקש משותפו לחדר לספק לו דגימת צואה, קנה ערכת חוקן, טחן את התערובת בבלנדר, סינן אותה דרך פילטר קפה והזרים אותה אל תוך מעיו. כבמטה קסם, הוא החלים באופן מלא בתוך כמה ימים.

ברוכים הבאים לחזית החדשנות המבטיחה ביותר ברפואה: קקי. כשהם מתרכזים בחומר שיוצא מהצד האחורי של המטופל, מאגר גדל הולך של חוקרים מבהירים במהלך 15 השנים האחרונות את התפקיד הקריטי שממלאת המיקרוביוטיקה בבריאות האדם. ההבנה החדשה הזו יכולה להוביל לטיפולים פורצי דרך לטווח רחב של מחלות, החל במובן מאליו, כמו מחלות עיכול ואלרגיות למזון ועד למחלות מפתיעות כמו סרטן ואוטיזם. תרופה המתבססת על מיקרוביוטיקה למניעת אסטמה אצל ילדים כבר נמצאת בפיתוח.

הזדמנות עסקית

בניסוח גס, הרעיון הוא להשתמש במיקרובים שבמעיים כתרופות. למעלה מ־50 אלף מאמרים מדעיים בחמש השנים האחרונות חקרו את השפעות המיקרוביוטיקה. נראה כי סוגים שונים של חיידקי מעיים מעוררים או מדכאים תגובות של המערכת החיסונית בגוף, בעוד שאחרים נלחמים בחיידקים הגורמים למחלות. גל של מחקר חדשני בתחום הזה יכול לספק פרץ של טיפולים חדשים שיפחיתו במידה עצומה את הסבל האנושי – וייצרו הזדמנות עסקית ענקית לחלוצי התחום.

כשמדענים העבירו תאי מיקרוביוטיקה ממעי עכברים עם עודף משקל אל עכברים רזים, המקבלים העלו משקל. במחקר אחד התגלה שמטופלי מלנומה עם מיקרוביוטיקה מגוונת הגיבו באופן הטוב ביותר לטיפולי אימונותרפיה. ומחקר אחר הראה שעכברים שהוזרקו אליהם חיידקי מעיים של אצני מרתון רצו למרחקים ארוכים יותר. תרופה חדשה להשמנת יתר לבדה יכולה להגיע לשווי של למעלה מ־20 מיליארד דולר.

מארק סמית': "אנחנו מסתכלים על מה עובד במטופלים ומבינים איך להנדס את התרופות שלנו מלמעלה למטה. זה נקרא תרגום הפוך"

עד כה, הטיפול מבוסס המיקרוביוטיקה המשכנע ביותר הוא השתלת הצואה החיה לטיפול ב־C. diff, שפוגעת בכחצי מיליון אמריקנים בכל שנה והורגת 15 אלף. בשנת 2013, פרסם כתב העת לרפואה של ניו־אינגלנד מאמר שהפתיע את הקהילה המדעית והתניע השקעה בפיתוחי תרופות מיקרוביוטיות. בניסוי אקראי, 94% מהחולים שסבלו מ־ C. diff חוזרת התאוששו לאחר שעברו טיפולים בהשתלת צואה. בכדי להכניס את זה לקונטקסט, תרופות לסרטן בעלות אחוזי הצלחה של 10% אושרו על ידי ה־FDA.

מדע צעיר

מיליארדי דולרים נשפכים אל תחום הרפואה המיקרוביוטית. גבולה אמוסה, דוקטור לרפואה ושותף בצ’רדן, בנק השקעות ניו יורקי ממוקד שירותי בריאות, טוען כי סכום ההשקעות הכולל מאז 2014 הינו יותר מ־5 מיליארד דולר. מיליארדרים טכנולוגיים כמו ביל גייטס, מייסד Salesforce מארק בניוף ומשקיע ההון סיכון וינוד קושלה מממנים סטארט־אפים בתחום המיקרוביוטיקה. גייטס, בניוף ומארק צוקרברג תרמו למימון מחקר המיקרוביוטיקה במכוני מחקר כמו סטנפורד, אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס ואוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו.

המירוץ אל עבר אישור FDA לתרופה הראשונה המבוססת על חיידקי מעיים כבר החל, אך המדע הזה צעיר ועדיין לא מוכח. בבנק ההשקעות אופנהיימר בניו יורק, אומר מארק ברייטנבאך כי ההתלהבות מהשקעה בחברות מיקרוביוטיקה נמצאת בירידה מאחר ו"אין קונצנזוס על מה היא יכולה לעשות".
אמוסה חיובי יותר. "המדע משתנה", הוא אומר. "כשיגיע שלב ההוכחות, חברות הביוטק הללו לא יהיו שוות מאות מיליוני דולרים, אלא מיליארדים".

אימוג'י תואם

בסומרוויל, מסצ'וסטס פועל Finch therapeutics, אחד מהסטארט־אפים המבטיחים בתחום התרופות המיקרוביוטיות. המייסד השותף, מארק סמית', בן 33, היה סטודנט לתואר ראשון במיקרוביולוגיה ב־MIT כאשר חולה C. diff כבן עשרים התחנן לפניו לעזרה. "הייתי מוכרח להגיד לו, אני מיקרוביולוג, לא רופא", אומר סמית'.

אבל זה הוביל אותו ליצור ב־2013 את OpenBiome, המקבילה של בנק דם ציבורי לצואה אנושית. המיזם ללא מטרות הרווח, הראשון מסוגו בעולם, סיפק מאז צואה ליותר מ־53 אלף השתלות ב־1,200 בתי חולים ומרפאות.

בהשראת הביקוש להשתלות, סמית’ ייסד את Finch (הקרויה על שם קבוצת ציפורי הפרושים המגוונת שצ’רלס דארווין גילה באיי הגלפאגוס) בשנת 2016 בכדי לפתח תרופה מאושרת על ידי ה־FDA ל־C. diff. כרגע, רוב הרופאים מבצעים השתלות צואה באמצעות קולונוסקופיה, שעלותה עשויה להגיע לכ־5,000 דולר. הפרוצדורה אינה מאושרת על ידי ה־FDA או מכוסה באופן מהימן על ידי ביטוחים.

סמית' ו־80 עובדיו מאכלסים שתי קומות בפארק תעשייה ששיכן בעבר משרדים ומחסנים עבור מוזיאוני האומנות של הרווארד. גבוה ורזה בעל עיניים כחולות חודרות, הוא מקבל בברכה את הבדיחות הבלתי נמנעות עם היותו יזם בתחום הצואה האנושית. בהאלווין הוא לבש תחפושת של אימוג'י קקי ("הייתי pooper trooper") למשרד, שם למכונות הצילום יש שמות כמו magic stool bus.

"בני אדם תחילה"

הסכומים שהוא גייס, לעומת זאת, הם רציניים. קרנות ההון סיכון השקיעו 130 מיליון דולר, ול־Finch יש שותפות עם ענקית התרופות היפנית, Takeda, לפיתוח תרופות לקוליטיס כיבית ומחלת קרוהן – שתי מחלות שמהן סובלים יחד 10 מיליון חולים ברחבי העולם. Finch עובדת גם על תרופה לאוטיזם.

באופן מסורתי, מדענים מתחילים את המחקרים במידע שנאסף דרך ניסויים על עכברים. Finch נוקטת בגישת "בני־אדם תחילה". הם מדלגים על המכרסמים ומנתחים את הצואה של מטופלים אנושיים שנאספה לאחר קבלת השתלת צואה. "אנחנו מסתכלים על מה עובד במטופלים ומבינים איך להנדס את התרופות שלנו מלמעלה למטה", מסביר סמית'. "זה נקרא תרגום הפוך".

לאחת מתרופות ה־ C. diff שלה, Finch ממצה את מה שסמית' מתאר כ"ספקטרום המלא" של בקטריות בדגימת צואה אנושית מתורם בריא שנבדק בקפדנות. מייבשים בהקפאה את הדגימה ומספקים את המקבילה של השתלת צואה בגלולה אחת לבליעה. זה עובד גם על תרופות פשוטות יותר המיוצרות מחמש עד עשר בקטריות מרכזיות. החברה מחכה לתוצאות מניסוי השלב השני (אשר מראה יעילות) של קפסולה עם הספקטרום המלא עד לסוף הרבעון השני של 2020.
"אפילו אם רק חלק קטן מהמדענים העובדים על טיפולי המיקרוביוטיקה ישיגו תוצאות", אומר סמית', "תהיה לכך השפעה עצומה על בריאות הציבור".

לאכול ולגדול

עוד דוקטור מ־MIT, ברנט אולה, בן 40, מנהל את Vedanta Biosciences, יצרנית תרופות מקיימברידג', מסצ'וסטס, שפועלת כבר 19 שנה וגייסה מימון של 112 מיליון דולר, 10 מיליון מתוכם מקרן ביל ומלינדה גייטס. ההשקעות של גייטס תומכות במחקרים פרה־קליניים בחברת Vedanta המיועדים לפיתוח תרופות המבוססות על חיידקי מעיים שימנעו תת תזונה בילדים במדינות מתפתחות.

כמעט 200 מיליון ילדים מתחת לגיל חמש סובלים מעיכוב או נסיגה התפתחותית, המובילים למקרי מוות של לפחות 1.5 מיליון ילדים בשנה. ילדים בתת תזונה מתקשים לעלות במשקל אפילו כאשר מאכילים אותם מספיק, אומר אולה. "מחקרים חדשים מצביעים על כך שזה קורה מאחר והמיקרוביוטיקה שלהם התפתחה בצורה חריגה, וכי זנים של חיידקי מעיים מועילים יכולים לעזור לתקן את החריגה הזו".

ל־Vedanta יש גם שתי שותפויות עם חברות תרופות גדולות, ביניהן Bristol־Myers Squibb, לפיתוח תרופות להגברת היעילות של אימונותרפיה לטיפול במלנומה וסרטן המעי הגס והקיבה. כמו Finch, Vedanta מפתחת תרופה לטיפול בהישנות חוזרת של C. diff.

בתוך מבוך המעבדות וחדרי האחסון ב־Vedanta יש מקפיא גדול המכיל דגימות צואה מ־275 תורמים מארבע יבשות, כולל של שבט ילידים מפפואה שבגינאה החדשה. Vedanta מבודדת, ואז בודקת חיידקים מכל דגימה, בתקווה לקבוע אילו זנים מייצרים את התרופה האפקטיבית ביותר.

"לא רק תוצר של ההומו־ספיאנס"

אולה, מהגר קטלוני בעל שיער קצוץ שרוכב כל יום לעבודה באופניים, הגיע לארה"ב בשנת 2002 בכדי ללמוד הנדסה כימית ב־MIT, שם התרכז במדע הפורץ של שימוש באורגניזמים חיים כמו חיידקים להפקת תרופות. בשנת 2017, לאחר שהשיג דוקטורט מ־MIT וגם השלים תואר שני במנהל עסקים ב־Sloan School, הוא הצטרף לחברת הביו־טק PureTeach Health, שבסיסה בבוסטון.

ברנט אולה: "התאים אשר מקודדים בדנ"א האנושי מושפעים מהחיידקים שחיים בתוכנו. העבודה הזו אילצה אותי לחשוב מחדש על המשמעות של להיות אנושי. אנחנו לא רק תוצר הגנום של ההומו־ספיאנס"

בשנת 2010, PureTeach תמכה בו בהשקת Vedanta עם חמישה מייסדים שותפים, כולם מדענים, ביניהם שמות גדולים כמו קניה הונדה, מרצה למיקרוביולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קאיו בטוקיו. הונדה פרסם מאמר פורץ דרך על הקשר בין חיידקי מעיים לבין תאי T רגולטוריים, הידועים במניעת מחלות דלקתיות. "תחשוב עליהם כעל כוחות השלום של האו"ם של המעיים", אומר אולה. "עבודתו של הונדה טוענת שהתאים אשר מקודדים בדנ"א האנושי מושפעים מהחיידקים שחיים בתוכנו. העבודה הזו אילצה אותי לחשוב מחדש על המשמעות של להיות אנושי", אומר אולה. "אנחנו לא רק תוצר הגנום של ההומו־ספיאנס".

לא בדיוק מדע

כל בהלת זהב מושכת אליה את השרלטנים ואת אלה שתובעים לעצמם זכויות. יותר מחצי תריסר סטארט־אפים משתמשים במיקרוביוטיקה כמילת שיווק בכדי למכור בדיקות אנליזת צואה. הלקוחות מקבלים ערכות שבאמצעותן הם מתבקשים לשלוח בדואר דגימה קטנה למעבדה. החברות מתיימרות להעביר נתוני בריאות אישיים יקרי ערך ועצות תזונתיות. זאת למרות הקונצנזוס בקרב המדענים שזה עדיין בלתי אפשרי להוציא המלצות תזונתיות שימושיות מניתוח הצואה של אדם. בכדי להימנע מביקורת של הFDA־, מוכרי הערכות נזהרים לא לטעון טענות ספציפיות באבחון או להתייחס לטיפול במחלות ספציפיות.

לפני ארבע שנים השיק המיליארדר לשעבר, נבין ג'אין בן ה־60, את הסטארט־אפ Viome, היושב בבלוויו, וושינגטון. החברה מוכרת "מבחן אינטליגנציה למעיים" שעולה 119 דולר. לאחר ניתוח דגימת צואה בגודל אפונה, נשלח ללקוח דו"ח מותאם בן 60 עמודים עם המלצות תזונתיות שאמורות לאזן את המיקרוביוטיקה שלו. "הוא יוכל להמליץ, למשל, להגביר צריכת סופר־פודס כמו נבטי אלפלפה ואנשובי או להימנע משעועית ירוקה וקמבוצ'ה". ג'יין, שייסד בעבר את חברת מוצרי האינטרנט InfoSpace, אומר כי Viome מכרה יותר מ־100 אלף ערכות והכניסה יותר מ־15 מיליון דולר בשנה שעברה.

"הטענות של Viome לא נתמכות בספרות מדעית", אומר ג'ונתן אייזן, מרצה למיקרוביולוגיה רפואית המנהל מחקר מיקרוביוטיקה באוניברסיטת קליפורניה בדיוויס. "מה שהם אומרים הוא, למעשה, הטעיה". כתריסר עובדי Viome לשעבר אומרים כי הם מאמינים שהחברה מכרה מוצר בעל ערך מפוקפק. שישה מתוכם מתארים את הצעות התזונה כ"פסאודו־מדע".

מקום טוב יותר

"כל מי שאומר את זה לא מבין איך המדע שלנו עובד ואיך אנחנו מגיעים להמלצות שלנו", טוען מנגד ג'אין. "זאת לא העבודה שלי לשכנע אף אחד; העבודה שלי היא להמשיך ולעזור להפוך את העולם למקום טוב יותר".

ג'אין, שמדבר ללא הפסקה ונוטה לקידום עצמי נלהב ומודע, היגר לארה"ב מהודו בשנת 1982 ועבד במיקרוסופט מ־1989 עד 1996, אז ייסד את InfoSpace, שהעבירה תוכן אינטרנט לפלאפונים מוקדמים. שווי ההון שלו תפח ל־8 מיליארד דולר, ואז התרסק ל־220 מיליון דולר כאשר בועת האינטרנט הראשונה התפוצצה. לאחר מכן הגיע מבול של תביעות מבעלי המניות, ודירקטוריון InfoSpace פיטר אותו מתפקיד המנכ"ל בסוף שנת 2002. לפני שעזב את InfoSpace, הוא קנה אחוזת סטוקו בשווי 13 מיליון דולר בחופי אגם וושינגטון, לא הרחק מג'ף בזוס וביל גייטס.

למרות שלא היה לו רקע ברפואה או במדע, ג'אין הצליח לגייס יותר מ־75 מיליון דולר ממשקיעים, ביניהם בניוף וקושלה. שניהם סירבו להגיב על השקעות המיקרוביוטיקה שלהם. אבל אלכס מורגן, מנהל ב־Koshla Ventures, בעל תואר שני ושלישי מסטנפורד, טוען כי החלטת קושלה לגבות את Viome לא קשורה להמלצות תזונתיות. במקום, הוא אומר, החברה השקיעה בגלל ש־ Viomeשכרה צוות מדענים מהמעבדה הלאומית של משרד האנרגיה האמריקני. בנוסף, Viome חתמה על עסקה עם המעבדה לשימוש בפלטפורמה טכנולוגית ייחודית שיכולה לרצף את הפעילות הביוכימית במיקרואורגניזמים.

כך שגם אם ג'אין מוכר חתול בשק, לViome־ יש ערך עצום. אכן, ענקית התרופות הבריטית GlaxoSmithKline זכתה בעסקת תמלוגים עם Viome בנובמבר 2019 לשימוש בטכנולוגיה שלה בכדי לעזור לפתח חיסונים מבוססי מיקרוביוטיקה. המשקיעים של ג'אין יכולים להרוויח סכום נאה.

ציר המוח־בטן

בקאלטק בפסדניה, קליפורניה, המיקרוביולוג סרקיס מזמניאן, בן ה־47, נחשב לאחד הגורואים של מחקר המיקרוביוטיקה. בשנת 2012 קרן MacArthur העניקה לו "מענק גאונים" בסך 500 אלף דולר בשל עבודתו על תפקיד המיקרוביוטיקה במחלות. מאז, הוא בוחן את אחד מהקשרים המעניינים ביותר בבריאות האדם: "ציר המוח־בטן". התזה היא שלחיידקים בבטן יש השפעה ישירה על הבריאות הנוירולוגית, ויש לה השלכות עמוקות על אוטיזם, פרקינסון ואלצהיימר.

בשנת 2008, שנתיים לאחר שהצטרף לפקולטה בקאלטק, מזמניאן פרסם מאמר שער ב־Nature שמתעד את הטיפול המוצלח שערך במחלת מעי דלקתית בעכברים עם חיידקי מעיים אנושיים. עמיתו מקאלטק, פול פטרסון, אשר חקר אוטיזם בעכברים, ראה קשר אפשרי לבעיות העיכול מהם סובלים כ־60% מהילדים עם אוטיזם.

יחד הם החלו לבדוק האם חיידקי מעיים אנושיים יכולים לעורר או לחילופין להקל על תסמנים דומים לאוטיזם בעכברים. במהלך עבודתם המוקדמת, פטרסון אובחן עם סרטן מוח קטלני. בחדר בית חולים ב־UCLA, היכן שפטרסון חיכה לניתוח במאי 2014, מזמניאן חתם על מסמכים הנותנים לפטרסון חלק בחברה שתאפשר ייצור תרופות מהניסויים שלהם. "רציתי לתת את ההכרה לתרומתו של פול", אומר מזמניאן. פטרסון מת בחודש שלאחר מכן.

מזמניאן מבצע את המחקר במעבדה תת קרקעית בקאלטק, שם שוכנים בתוך מכלי פלסטיק מלבניים אלף עכברים הנולדים בניתוח קיסרי בתנאים סטריליים בכדי להבטיח שיהיו נטולי חיידקים. סטודנטים מכינים את האוכל של העכברים עם חיידקי מעיים שונים בכדי לבחון אילו חיידקים גורמים לרעידות ובעיות מוטוריות אשר תואמות לסימפטומים של פרקינסון בבני אדם.

תחום מפתה

ב־2016, דיוויד דונאבדיאן, דוקטור לכימיה אשר היה באותו הזמן שותף בקרן לונגווד, קרן הון סיכון בבוסטון, התנדב לגייס כסף ואת כוח המחקר כדי להניע את המיזם של מזמניאן קדימה. החברה שנולדה, Axial Biotherapeutics, פועלת מוולטהם במסצ'וסטס. יש לה מימון של 55 מיליון דולר ו־30 עובדים. תחת דונאבדיאן כמנכ"ל, Axial נמצאת בשלבים הראשונים לפיתוח תרופה סינתטית העשויה ממולקולות קטנות שאמורות לספוג את תוצרי הלוואי הספציפיים מחיידקי המעיים (הנקראים "מטבוליטים") אשר נראה כי מחמירים את תסמיני האוטיזם. בנוסף, היא עובדת על תרופה לטיפול בבעיות העיכול שמהן סובלים רבים מחולי הפרקינסון.

בארה"ב, יותר ממיליון אנשים סובלים מאוטיזם, ואין תרופות לטפל בזה; מיליון נוספים לוקים בפרקינסון. מה יהיה הערך של תרופה מאושרת על ידי ה־FDA לאחד מהמצבים הבריאותיים האלה? "אני לא יכול להביא לך גודל שוק", אומר דונאבדיאן. "אבל אם אחד מהם מצליח, זה יהיה ענק".

כריס האוורטון, אנליסט ביוטכנולוגי בבנק ההשקעות הניו יורקי Jefferies פחות בישן. "אם כל אחד ממאמרי המיקרוביוטיקה יהפוך לטיפול מוכח, הוא יכול להשפיע על שוק התרופות עבור מרבית הקטגוריות העיקריות של המחלות, שהיו שוות ביחד 350 מיליארד דולר בשנת 2018 בארה"ב לבדה", הוא אומר. "היקף היישום הפוטנציאלי של המיקרוביוטיקה מאוד מפתה".

צילום התמונה הראשית: Shutterstock