שורה של אקזיטים מרשימים, החזקות משמעותיות בחברות עם טכנולוגיה ייחודית וניהול קרן השקעות מצליחה שמנהלת מיליארדים היו אמורים לזכות בקלות את פרופסור אריה בלדגרין בתואר ״יזם״. אלא שהרופא בעל השם העולמי דווקא מסתייג מהמיתוג הזה. ״יזם הוא אדם שיש לו כסף ומחפש להשקיע את הכסף שלו.
לא משנה לו באמת איפה, כל עוד הוא מקבל החזר על ההשקעה. אני לא עובד ככה״, הוא מחדד. מבחינתו סדר החשיבות של הטייטלים הרבים הנלווים לשמו מאוד ברור: ״אני בביזנס קודם כל ולפני הכל כדי לקדם את המדע ואת הרפואה. כשאתה שואל אותי היום במה אני הכי גאה בכל הקריירה הארוכה שלי – אין לי ספק. אני הכי גאה בחמש תרופות שפיתחתי, שנמכרות היום בכל העולם ומיליונים של מטופלים משתמשים בהן״.
ועדיין, במהלך מסלול הקריירה עטורת ההישגים הרפואיים ופריצות הדרך המדעיות – צבר הפרופסור מאוניברסיטת קליפורניה הון לא קטן. את אג'נסיס (Agensys), שייסד ב־1996 ופיתחה טיפול בסרטן המבוסס על נוגדנים חד שבטיים, מכר ב־2007 לענקית התרופות היפנית אסטלס (Astellas Pharma) תמורת 537 מיליון דולר. פחות משנתיים מאוחר יותר כבר רשם לעצמו אקזיט שני גדול – הפעם בסכום כפול.
את קוגאר ביוטכנולוגיה (Cougar Biotechnology), שפיתחה תרופה לסרטן של בלוטת הערמונית, מכר לענקית האמריקאית ג'ונסון אנד ג'ונסון תמורת כמיליארד דולר בעסקת מזומן – עסקה שהיתה אז אחת מעסקאות הרכישה הגדולות עבור חברה שתוצאות הניסויים הקליניים שלה טרם פורסמו.
״אג'נסיס היתה החברה הראשונה שהקמתי", מספר בלדגרין. ״כעבור כעשור היו לחברה כבר 400 פטנטים רשומים, 12 מוצרים עם פוטנציאל פיתוח לתרופות, 50 מדענים עם PHD ועוד 60 עובדים״. אך במבט לאחור הוא לא כל כך מתרגש מהאקזיט הראשון שלו. גם לא מסכום הרכישה שהיה חריג למדי באותה תקופה. ״מה שגורם לי לתענוג גדול מכל הסיפור הזה היא העובדה שהיום אחת התרופות הגדולות שמשתמשים בה לטיפול בסרטן שלפוחית השתן, הומצאה על ידנו באג׳נסיס. אסטלס לקחה את כל הדרך אחרי והיום זה נמצא בשוק כתרופה עולמית מהפכנית לסרטן״, הוא מספר.
״ב־2004 כשהקמנו את קוגאר זה היה שלב קצר מאוד אחרי המיפוי הגנטי. באותה תקופה לא היה שום טיפול בסרטן מפושט מלבד כימותרפיה, שהוא כידוע טיפול אגרסיבי עם תופעות לוואי מאוד לא פשוטות. ידענו שצריך למצוא משהו אחר ופיתחנו משהו שהוא לא פחות ממהפכני״. מבחינתו הצעת הרכישה שהגיעה מ־J&J ממש לא הפתיעה. ״ב־2009 היינו בשלב מאוד מתקדם. J&J ראו שאנחנו בשלב השלישי המתקדם וידעו שרוב הסיכויים שהתרופה תאושר על ידי ה־FDA, תרופה שלא היתה כמוה בעולם״.
עד היום, למעלה מעשר שנים אחרי הרכישה, אותה תרופה מספקת לענקית התרופות 3 מיליארד דולר בכל שנה, אך בלדגרין אינו מצטער על מכירת החברה. ״יש הרבה אנשים ששואלים אותי בדיעבד למה מכרת את החברות האלו.
זו שאלה טובה במבט לאחור, אבל חשוב לזכור שהצעת הרכישה הגיעה בשיאו של משבר האשראי העולמי, שברקע הנפילה החדה של השווקים הפיננסים. בדיוק באותם ימים טרופים מגיעה ענקית כמו J&J ושמה הצעה כזו על השולחן – מיליארד דולר במזומן – זו באמת הצעה שקשה לסרב לה״.
חנות על מאדים
כך או כך, די ברור כי על האקזיט השלישי שרשם הוא לא מצטער. את קייט פארמה שהקים ב־2009, זמן קצר אחרי עסקת מכירת המיליארד ל־J&J, מכר כעבור שמונה שנים לענקית פארמה אמריקאית אחרת, גיליאד, ששילמה עבורה 11.9 מיליארד דולר – סכום עתק גם בהשוואה לתגי המחיר המוטרפים להן זוכות חברות לא מעטות בעסקאות רכישה בימינו.
״עד 2009 במשך עשר שנים כלל לא עבדתי על מערכת החיסון. עבדתי על דברים אחרים לגמרי״, מתאר בלדגרין. באותם ימים, שימוש בהנדסה גנטית ואימונותרפיה, קרי טיפול בתאים סרטניים באמצעות הפעלת מערכת החיסון של המטופל, היתה חדשנית והקדימה מאוד את זמנה. ״להקים חברה כזו היה אז כמו לפתוח חנות על מאדים רק בגלל שכמה אנשים ביקרו שם. זה היה יותר מדי מדע בדיוני״.
ובכל זאת, הוא החליט לנסות. ״אמרנו שננסה שנה שנתיים ונראה מה מתפתח. ככה נולדה קייט פארמה. היא נולדה על בסיס האמונה שלנו. אף אחד לא האמין בתחום הזה. לכן גם לא היתה לנו תחרות. אף אחד לא התעסק בזה – להנדס את מערכת החיסון, לקחת דם, לבצע בו מניפולציה ייחודית, ואז להחזיר את הדם לגופו של המטופל, זה ממש להפוך בן אדם לסוג של סופרמן. צריך את החוש וצריך להרגיש את ההזדמנות. לעשות משהו שאפתני שאף אחד לא עושה ברפואה המודרנית״, הוא נזכר בהתלהבות.
״בשנת 2014, בשנה שקייט פארמה הונפקה בבורסה, היו לי 20 עובדים. היום בקייט יש 2,700 עובדים. מפעל הייצור המיוחד שהקמנו לראשונה בקייט מייצר היום מוצרים בשווי של מעל 600 מיליון דולר בכל שנה. עם המחקרים החדשים זה יכול להגיע גם למיליארד דולר. העלייה היא מטאורית״.
הדור הבא
עם רזומה של שלושה אקזיטים משמעותיים בשווי כולל של כ־13.5 מיליארד דולר, מהם הרוויח סכום מוערך של כ־750 מיליון דולר, פרופסור בלדגרין לא מפסיק לעבוד. כיום הוא מעורב בשורה של חברות ביו־מד מבטיחות שמפתחות את הדור הבא של טיפולי הסרטן.
בלדגרין הוא המייסד והיו"ר של קרונוס ביו (Kronos Bio) ואלוג׳ן (Allogene Therapeutics) ובמקביל הוא מכהן כיו״ר הדירקטוריון של יורוג׳ן פארמה (UroGen Pharma).
האחרונה, שמפתחת תרופות לסרטן בדרכי השתן, קיבלה באפריל אשתקד אישור מואץ מה־FDA לשיווק תרופה בצורת ג׳ל, בעלת יעילות של כ־60% במיגור הסרטן. במקרה של סרטן בדרכי השתן העליונות היא מייתרת את הצורך בניתוח ומהווה כיום את החלופה היחידה לטיפול כירורגי שכולל את כריתת הכליה.
קרונוס ביו, אשר מפתחת תרופה לסרטן הדם, הונפקה באוקטובר האחרון בנאסד״ק לפי שווי של מיליארד דולר, לאחר שהשלימה גיוס של 250 מיליון דולר.
אך היהלום שבכתר היא אלוג׳ן, שבמובנים רבים מהווה המשך ישיר לקייט פארמה. החברה מפתחת טיפולים מסוג CAR־T לסרטן באמצעות הנדוס גנטי של תאי מערכת החיסון. החברה הונפקה בנאסד״ק ב־2018 לפי שווי של 2 מיליארד דולר – שווי שנסק מאז לכ־3.5 מיליארד דולר והקנה לבלדגרין, שהחזיק בה כ־14% לפני ההנפקה, קרוב לחצי מיליארד דולר.
״יש לי היום באלוג׳ן 300 עובדים, צוות מדהים של אנשים, שאיתו אנחנו מפתחים את הדור הבא של הרפואה״, מספר בלדגרין. ״בסוף השנה אנחנו הולכים להתחיל את המחקר הסופי – זאת תהיה פעם ראשונה בהיסטוריה שעושים כזה דבר.
אנחנו מהנדסים את מערכת החיסון בצורה שלא נעשתה בעבר. עריכת גנים (מודיפיקציה של גנים) לא היתה אפשרית כשהקמתי את קייט פארמה. לא היה אפשרי לחתוך גנים ולהכניס גן חדש במקום. על זה מבוססת הטכנולוגיה של אלוג׳ן – Gene therapy – היכולת שלנו לחתוך גנים ולהכניס גנים חדשים במקום גנים חולים״.
הטכנולוגיה העומדת בבסיס טיפולי ה־ CAR־Tשל אלוג׳ן, אשר רותמת את מערכת החיסון כדי לתקוף את תאי הסרטן, אומנם דומה לזו של קייט פארמה, אך בהבדל משמעותי – המוצר שמפתחת אלוג׳ן לא מופק מתאי החולה עצמו, אלא מתאים בריאים של תורמים.
כיום טיפולי ה־ CAR־Tמבוססים על הוצאת כמות קטנה של תאי T (סוג של תאי דם לבנים – חלק ממערכת החיסון) שנלקחים מדמו של החולה, מהונדסים גנטית במעבדות מיוחדות (מתווסף להם קולטן מהונדס המדמה את פעולות הזיהוי של הקולטן הטבעי של תאי T, אך ביעילות גבוהה יותר) ואז מוחזרים חזרה למטופל במטרה שישמידו את התאיים הסרטניים (ורק אותם). טיפולים המבוססים על טכנולוגיה זו כבר מבוצעים כיום במספר מרכזים רפואיים בישראל.
״באלוג׳ן, שלא כמו בקייט פארמה, לא צריך להוציא תאים, להנדס ולהחזיר", מסביר בלדגרין, "זה יקר, זה מסובך וזה לוקח הרבה יותר זמן. אנחנו עושים משהו שהוא הדבר הבא: ראשית, קייט מטפלת רק בחולי סרטן הדם (לוקמיה ולימפומה) – אנחנו מטפלים בסרטנים מוצקים, לא רק בסרטנים של דם. שנית, התהליך יהיה הרבה יותר מהיר, יעיל וזול – ונוכל לשווק את זה בכל העולם בצורה הרבה יותר פשוטה. בקרוב מאוד נפתח את מפעל הייצור הגדול ביותר בעולם של אלוג׳ן. השקענו בו למעלה מ־100 מיליון דולר״.
אחת המתחרות המרכזיות של אלוג'ן היא Cellectis הצרפתית, שפיתחה טכנולוגיה דומה, אך, באופן אירוני, גם קייט פארמה מהווה כעת תחרות. ״זה מה שקורה כשהמדע מתקדם מהר", אומר בלדגרין. "אם אתה לא מתקדם מהר, אתה מתחיל לפגר מאחור. אלוג׳ן זו חזית הטכנולוגיה הרפואית. ברור שאם אם אני מקבל את האישור של ה־FDA עבור אלוג׳ן זה ינגוס במכירות של קייט, אבל נמצא מקום לשלב את השניים״, הוא מוסיף בחיוך מתנצל.
להסתער על המוח
בלדגרין נולד בישראל שנה לאחר קום המדינה וגדל בשכונת ביצרון שבתל אביב. את שירותו הצבאי השלים כרופא בחיל השריון וביחידה 669 – שהיה ממקימיה. בשנת 1974 סיים בלדגרין את לימודי הרפואה בהצלחה בפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים וכעבור חמש שנים השלים פוסט דוקטורט באימונולוגיה במכון ויצמן למדע, במסגרתו חקר את פעילות מערכת החיסון. את הדוקטורט באימונולוגיה השלים אצל פרופסור ירון כהן, ועבד איתו בתחילת שנות ה־80 על שימוש במערכת החיסון כדי לטפל במחלות.
תוך כדי העבודה במכון ויצמן נשלח בלדגרין להעביר הרצאה בהרווארד. לאחר ההרצאה ניגש אליו אחד הפרופסורים הבכירים והציע לו להמשיך את המחקר בארה״ב. ״למעשה ככה התגלגלתי להרווארד ושם עשיתי את ההתמתחות שלי במשך שנים", הוא אומר. "שם למדתי את כל תעשיית הסרטן והמחקר הרפואי״.
מהרווארד נשלח בלדגרין להתמחות בכירורגיה אונקולוגית ב־ NCI(המכון הלאומי לסרטן). כיום הוא מנהל את המכון לאורולוגיה אונקולוגית ומכהן כפרופסור לאורולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס (UCLA).
בלדגרין נשוי לדוקטור רבקה זבלודוביץ', דוקטור לרפואת עיניים בהתמחותה ובתו של איש העסקים שלמה זבלודוביץ', שייסד בשנות ה־50׳ את חברת סולתם. בני הזוג מתגוררים בלוס אנג׳לס בשכונת בל אייר ולהם ארבעה ילדים.
פרופסור בלדגרין לא רק מקים חברות. באמצעות קרן Vida Ventures, שאותה מנהלת אישתו, הוא גם משקיע בשנים האחרונות בחברות ביו־מד מבטיחות. לאחרונה הודיעה הקרן על גיוס שלישי של 825 מיליון דולר, מה שמגדיל את היקף הנכסים שהיא מנהלת ללמעלה מ־2 מיליארד דולר. ״בווידה אנחנו לא רודפים אחרי התשואות. ברור שאנחנו רוצים וצריכים להחזיר למשקיעים החשובים שלנו החזר רציני על הכסף, אבל הדבר הכי חשוב מבחינתנו הוא להשקיע בחזית הטכנולוגיה הרפואית", הוא אומר.
"באמצעות הקרן אני משקיע באנשים צעירים ובחברות מבטיחות ולצוות בקרן יש הנחיות לפי קריטריונים ברורים: לחפש את מה שחשוב לחולה, לדעת מהי התחרות, מה אנחנו יכולים לשנות ולעשות כדי שהחולה יוכל לקבל את הטיפול הכי מהיר ויעיל, איך אנחנו יכולים לייצר את התרופה, איך אנחנו יכולים להקדים את המתחרים ואיך נוכל לקבל רעיונות היכן שאחרים לא רואים. זה מה שהנחה אותי לאורך הקריירה וזה מה שאני מלמד את הסטודנטים שלי עד היום ב־UCLA״.
״היום אני רואה את בעיית הסרטן נפתרת", אומר בלדגרין. "זה יקרה עוד בתקופת החיים שלי. היום שבו נביס את המחלה קרוב מאי פעם", הוא קובע בנחרצות.
״איפה שאני משקיע היום המון מחשבה ועבודה הם שני תחומים שהם העתיד של המדע – נוירו־סיינס וביולוגיה סינתטית. בתחומים האלו אנחנו במצב מצוין מבחינת המחקר והמדע, אבל בשלב מוקדם מאוד של פיתוח תרופות. גם ה־FDA מבין את זה היום" .
בגזרת הביולוגיה הסינטטית, בלדגרין היה שותף, באמצעות חברת ההשקעות BellCo שבראשה הוא עומד, להשקעה באחת החברות המבטיחות בתחום – Ginkgo bioworks. ג'ינקגו הונפקה באמצעות מיזוג SPAC בחודש מאי האחרון, ורשמה גיוס של 2.5 מיליארד דולר לפי שווי של 15 מיליארד דולר. "זה ה־SPAC הכי גדול שהיה בביו־מד", מדגיש בלדגרין, שיתמנה לדירקטור בחברה.
בלדגרין מסביר את הפוטנציאל בתחום הביולוגיה הסינטטית. "אתה לוקח את הגן של תאי הדם, המוגלובין ומכניס לתוך DNA של שמרים – ואז השמרים מתחילים לייצר ליטרים של דם. אתה מוהל את זה עם מזון שהכנת מהצומח והנה – יש לך המבורגר טעים", הוא אומר.
"עוד דוגמה: מתעסקים היום המון עם גידול מריחואנה בישראל. למה צריך לגדל את זה? אני יכול לקחת גן של צמח הקנאביס להכניס אותו לתוך תא כזה, הוא ייצר לי כמה שאני רוצה מזה, בלי שום חקלאות. זה הרבה יותר סביבתי וצורך פחות משאבים. אפשר לעשות את זה למחקר, למדע, לרפואה, להכל".
המנכ"ל והמייסד השותף של ג'ינקגו, ג'ייסון קלי, טען כבר לפני שנתיים בראיון לפורבס כי הביולוגיה הסינתטית מתפתחת בקצב דומה לקצב ההתפתחות של יכולות המחשוב בתקופת המחשבים המרכזיים הענקיים. "ככל שהתחום יתפתח וייצר מוצרים שכרגע נתפסים כדמיוניים, הביולוגיה תעזור לאנשים לחיות חיים טובים יותר", צוטט קלי בראיון.
גם בגזרת הנוירו־סיינס, הפוטנציאל ענק, לפי בלדגרין. ה־FDA לא אישר אף תרופה בתחום ב־30 השנים האחרונות. ״אם יהיו מספיק השקעות בתחומים האלו כמו שהיה בסרטן – אין ספק שנתגבר גם על המחלות האלה. אנחנו יכולים לעשות את זה. אנחנו יודעים מה משובש בפרקינסון. ברגע שהתודעה תהיה שזה הדבר החשוב יתחילו ההשקעות, וברגע שיהיו השקעות יהיו תוצאות.
"לכל הצעירים אני אומר אל תלכו לעבוד בסרטן לכו לנוירו־סיינס – זה העתיד. זה בדיוק איפה שאני הייתי לפני שלושה עשורים – באימונותרפיה. היום אנחנו נמצאים בנוירוסיינס. אפשר לעשות פריצות דרך משמעותיות בתחום הזה, צריך לעשות את זה וזה אפשרי – זה היופי במקצוע שלנו״.
