עד כמה אנחנו רחוקים מהבנת מחלת האלצהיימר?

אמנם מחלת האלצהיימר התגלתה כבר לפני יותר ממאה שנה במעבדתו של הרופא שאת שמו היא נושאת, אך נדמה כי היום שבו נבין לעומק את הגורמים למחלה ונצליח לספק תרופה מוצלחת לטיפול בה, עדיין רחוק. זאת ועוד, שינויים באורח החיים המודרניים, יד ביד עם הזדקנותה של אוכלוסייה והעלייה בתוחלת החיים הממוצעת, הביאו לכך שהסיכוי של אדם בן 65 ומעלה לחלות במחלה עומד כיום על לא פחות מ־10%. מתחת לגיל 65, אגב, צונח הנתון ל־1% בלבד. רק בישראל חיים כיום כ־120 אלף חולים, ועל פי ההערכות, מספרם יעלה ל־140 אלף עד 2020.

באופן טבעי, הנתונים האלו מדאיגים לא מעט אנשים. מלבד הכאב האישי של בני משפחה שנאלצים להתמודד עם אובדן הזיכרון וההידרדרות הקוגניטיבית של יקיריהם, מחלת האלצהיימר גובה גם מחיר כלכלי אדיר. למעשה, אלצהיימר היא המחלה "היקרה" ביותר בארה"ב. אך על אף נתון זה, ארגון הבריאות הלאומי האמריקאי מוציא כיום על מחקר בתחום סכום נמוך יחסית של 600 מיליון דולר בשנה (אפילו לא 1% מהסכום שידרש עבור טיפול בחולי האלצהיימר באמריקה ב-2015). במצב הדברים המטריד כיום, אלצהיימר היא המחלה היחידה מבין עשרת גורמי המוות המובילים באמריקה שהרופאים אינם יודעים למנוע אותה, לרפא אותה או אפילו להאט את התקדמותה באופן משמעותי. אך למרות התחזית הקודרת הזו, ישנם לא מעט חוקרים ברחבי העולם שעובדים במרץ בחזיתות שונות, בניסיון לשנות את המצב.

אין פתרון פשוט

את מחלת האלצהיימר נהוג לחלק למספר שלבים. השלב הקלאסי מתקיים כאשר אדם סובל מדמנציה ומירידה בתפקודים הקוגניטיביים – זהו שלב ביטוי המחלה. אך כיום יודעים החוקרים, כי הפתולוגיה של המחלה יכולה להופיע גם לפני הופעת הסממנים הקלאסיים, ומוחם של החולים מסוגל להתנהל בצורה תקינה – אף שהפתולוגיה הבסיסית כבר קיימת. לכן, כאשר מדברים על טיפול באלצהיימר, הכוונה היא לשלבים הראשונים: טיפול מניעתי כדי שלא תיווצר הפתולוגיה של המחלה, ונוסף לכך, כאשר היא כבר קיימת, טיפול שימנע ממנה להתקדם, או לפחות יאט אותה. "ההנחה היא שבשלב שיש כבר דמנציה, יש גם פגיעה בתאי המוח ולכן חסרים כל מיני חומרים, כמו הורמונים, מוליכים עצביים וכדומה", מסבירה פרופ' יהודית אהרון־פרץ, מנהלת היחידה לנוירולוגיה קוגניטיבית ורופאה בכירה במחלקה הנוירולוגית ברמב"ם. לכן, ישנן כיום מספר תרופות המיועדות לטיפול בשלב זה, שמטרתן להעצים את פעילות המערכת העצבית של החולים ולסייע לזיכרון – שכן בתחילת המחלה הסימפטום המוכר הוא פגיעה בזיכרון לטווח הקצר, אשר מידרדר עם הזמן, במקביל לפעילויות נוספות של המוח. מלבד אלו עושים כיום הרופאים גם שימוש בתרופות פסיכיאטריות (נוגדי דיכאון למשל), המיועדות לטפל בתופעות לוואי אחרות של המחלה, ובשיטות שונות שמסייעות לשיפור הקוגניציה.

אך לדברי פרופ' אילנה גוזס, מופקדת הקתדרה ע"ש לילי ואברהם גילדור לחקר גורמי גידול ולשעבר ראש מרכז אדאמס לחקר המוח באוניברסיטת תל אביב, התרופות שניתנות לחולים כדי לטפל באותם סימפטומים, אינן מעניקות שיפור לטווח הארוך – ובטח שאינן משנות את מהלך המחלה. "אין כיום תרופה או חיסון שפשוט מבטלים את המחלה, או טיפול שיגרום לכך שהתפרצות המחלה תידחה", היא מסבירה.

"לדוקטור אלצהיימר היתה חולה לפני למעלה ממאה שנה, שאפילו לא זכרה איך קוראים לה. לאחר מותה הוא ניתח אותה ובחן את מוחה, וראה שתי צורות של משקעים שהוא לא הצליח לזהות. לימים גילו שכל משקע שונה בהרכבו: אחד מורכב מחלבון ששמו טאו, והשני נקרא משקע עמילואידי. המשקעים העמילואידיים נמצאים מחוץ לתאי המוח. לעומת זאת, משקעי הטאו נמצאים בעיקר בתוך גופי תאים", מתארת פרופ' גוזס.

הבנת הגנום האנושי תסייע במציאת תרופה למחלה. פרופ' אילנה גוזס

"אחת ההנחות המובילות היום היא שהגורם הראשוני שלמעשה מתחיל את התהליך הפתולוגי במוח, זו השקיעה של חלבון העמילואיד", מסבירה פרופ' אהרון־פרץ. "לכן, חלק גדול מהניסויים שמבוצעים כיום, כולל ניסיון לנקות את המוח מהעמילואיד, או להקטין את הכמות של המשקע במוח". ניסויים אלה כוללים שימוש בחיסונים שנועדו להקטין את ריכוז העמילואיד וטיפולים המתמקדים בחיתוך שרשראות חלבוני העמילואיד.

"בכל הניסויים שבוצעו עד כה, הוכיחו שאפשר להקטין את כמות העמילואיד, אבל עדיין לא הוכח שזה מרפא", מדגישה פרופ' אהרון־פרץ. לפי אחת ההנחות, הסיבה לאי ההצלחה היא שהתרופות בניסויים ניתנות לחולים שסובלים כבר מנזק מוחי מתקדם. לכן, מעריכים החוקרים, כדאי דווקא לתת את אותן תרופות לחולים בשלבים מאוד ראשוניים של המחלה, או לאנשים שיש להם סימנים של המחלה, גם אם עדיין אינם סובלים מבעיות קוגניטיביות.

כך למשל, בכנס של איגוד האלצהיימר העולמי שהתקיים ביולי האחרון בארה"ב, הציגה אחת מהחברות המובילות בתחום, אלי לילי, ניסוי שביצעה בתרופה בשם סולנזומאב (solanezumab). מדובר בנוגדנים שהוזרקו לאנשים הסובלים מדמנציה קלה, שלהם יש פתולוגיה נמוכה יחסית. "הניסוי כולו נכשל", מסבירה פרופ' אהרון־פרץ, "אבל אם בחנו רק את אלו שסבלו מדמנציה בדרגת חומרה קלה, גילו שמי שקיבל את הנוגדנים בשלב מוקדם הידרדר פחות מאשר מי שקיבל את הנוגדנים בשלב מאוחר יותר".

לשמור על התאים

אך מאחר שבחולים בשלבים מתקדמים של המחלה הורדת רמת העמילואיד לא מביאה לשיפור במצבם, ישנם חוקרים הסבורים כי המפתח לריפוי המחלה לא טמון בחלבון העמילואיד (או לא רק בו), ולכן הם מבצעים ניסויים שמטרתם להפחית דווקא את חלבוני הטאו. פרופ' גוזס היא אחת מאותם חוקרים המתמקדים בגישה חדשה יחסית זו. לדבריה, טאו הוא חלבון שנמצא בעוד תאים, אך הוא אופייני בעיקר לתאי עצב, שם הוא נמצא בכמויות גדולות ושומר על המבנה של צינוריות שלד התאים וגם של מערכת התובלה בהם. "במחלת האלצהיימר הטאו ‘נופל' מהמבנים האלה, וכתוצאה מכך אותם מבנים מתפרקים והתאים מתים, בלי שום דבר שישמור עליהם. הפתולוגיה במחלת האלצהיימר כוללת לא רק משקעים חלבוניים במוח, אלא תאי מוח שמתים בצורה מאוד מוגדרת, ובסופו של דבר המוח מצטמק. עם התקדמות המחלה, המוח נעשה יותר ויותר קטן, והצטמקותו גורמת לירידה ביכולות ובביצועים הקוגניטיביים של החולים. אמנם יש לנו עודף של תאים במוח, אבל לא עד כדי כך".

פרופ' גוזס מנסה להגן על מערכות שלד התא וההובלה התוך תאית (הנקראת מיקרוטובלי), לחזק אותה ולמנוע ממנה להתפרק. כך, היא מקווה, תמנע גם את המשקעים, המוח ימשיך לתפקד לאורך זמן, והתקדמות המחלה תידחה. "אנחנו עובדים עם מקטע חלבונים מאוד קצר שמקורו בחלבון חיוני ליצירתו ולתפקודו של המוח. הוא גם שומר על צינוריות שלד התאים, ואנחנו חושבים שאם נחזיר את המקטע במתן טיפות דרך האף, נצליח להגיע ישירות למוח וזה בעצם ישמר את המצב. במקום ללכת ולנסות ‘לנקות' את הפתולוגיה, או כמו שמכר שלי, פרופ' עמוס קורצ'ין תמיד אוהב להגיד – לנפץ את המצבות בבית הקברות ולחשוב שהמתים יקומו לתחייה – אנחנו רוצים לנסות כיוון אחר, לשמר את מה שקיים ולא לתת לו למות". פרופ' גוזס עובדת בימים אלו עם חברת קורוניס הישראלית על פיתוח תרופה המבוססת על הרעיון הזה, ובניסויים קליניים (בלמעלה מ־700 איש) כבר נרשמה יעילות מסוימת, לרבות שיפור בשורה של יכולות קוגניטיביות בסיסיות.

שורת פיתוחים פורצי דרך לטיפול באלצהיימר | צילום: fotolia

קפה וכורכום

על פי הדעה הרווחת כיום, המחלה נגרמת כתוצאה מכמה גורמים, ולא רק מהמשקעים עמילואיד וטאו. "אלו השערות שעדיין לא הוכחו, אבל עושה רושם שאפשר למנוע בערך 30% ממקרי האלצהיימר בעולם, שזה מיליונים של חולים, אם נטפל בשבעה גורמי סיכון כמו שצריך ובזמן הנכון, כלומר 15־20 שנה לפני המועד הצפוי להתפרצות המחלה", אומרת פרופ' אהרון־פרץ. אותם גורמי סיכון הם יתר לחץ דם, השמנת יתר (כולסטרול), סוכרת, עישון, פעילות גופנית דלה, רמת השכלה נמוכה ודיכאון. אם הרמתם גבה בנוגע להשכלה, תופתעו לגלות כי כיום ידוע שרמת השכלה גבוהה דוחה את התפרצות המחלה, וכך גם פעילות גופנית ושמירה על אורח חיים בריא.

בכל הקשור לתזונה למשל, ישנם תוספי מזון דוגמת ארבעה ויטמינים או אומגה 3, המיועדים לטיפול בליקויים הקוגניטיביים. אחד מהם פותח בארץ – ויאקוג של חברת הביוטכנולוגיה הישראלית אנזימוטק, שמטרתו לשפר מדדי זיכרון שונים. כיום הוא כבר נמכר לציבור הרחב לאחר שנבדק ונמצא יעיל בניסויים קליניים לאורך שלוש שנים. סיוע תזונתי נוסף ומפתיע למלחמה באלצהיימר מגיע מפולי הקפה: לפי מחקר שנערך בארה"ב, נבדקים אשר שתו בין שלוש לחמש כוסות קפה ביום, הראו ירידה של 65% בסיכון לחלות באלצהיימר בהמשך חייהם. מחקר אחר בדק את השפעות הכורכום, בהסתמך על כך שהודו היא לא רק מדינה שבה צריכת התבלין היא מהגבוהות בעולם – אלא גם נהנית משכיחות אלצהיימר נמוכה במיוחד. המחקר מצא שהכורכום הצליח למנוע מחלבוני העמילואיד להתקבץ יחד ואף להחליש אותם לאחר שהתקבצו, והוגדר על ידי החוקרים כיעיל במיוחד למניעת התפרצות המחלה.

רב הנסתר על הגלוי

כאשר נדרשת פרופ' אהרון־פרץ לנבא כיצד תיראה ההתמודדות עם המחלה בעתיד הקרוב, היא לא נשמעת מאוד אופטימית. "יהיה אפשר להאט את התפתחות המחלה, אבל לא למנוע לחלוטין. אנחנו עדיין לא יודעים מה הגורם הראשוני, הגורם שמביא להתפרצותה. יש אנשים שיש להם הרבה עמילואיד במוח, אבל מתים בשיבה טובה מבלי שסבלו מדמנציה. אין יחס בין כמות העמילואיד ששוקע לבין הדמנציה שממנה סובל האדם. בהחלט יכול להיות שהעמילואיד כן משמעותי, אבל יש גם תהליכים נוספים שאת רובם אנחנו עדיין לא יודעים".

כיוון עיקרי שעליו עובדים החוקרים כיום הוא חיסון כנגד אותם משקעים. כך למשל מנסים לחסן אחוז קטן מאוכלוסיית חולי האלצהיימר (2-1 אחוזים), שבהם ראו שוני גנטי. לפי פרופ' גוזס, העמילואיד מעובד מחלבון גדול, ובתהליך העיבוד יכולה להיווצר מוטציה. כאשר יש מידע כזה על חולה, ניתן להתחיל לטפל בו כבר בשלב מאוד מוקדם, והחוקרים מקווים כי לקבוצת אנשים זו חיסון אכן יוכל לעזור.

הניסויים בחיסונים ביתר חולי האלצהיימר לא העלו תוצאות חיוביות עד כה: לא במקרה של חברת אלי לילי והסולנזומאב, וגם לא אצל המתחרה ביוג'ן, שדווקא הצליחה להראות במרץ האחרון יעילות מסוימת (אך לא משכנעת) של הנוגדן שפיתחה – אדוקאנומאב (Aducanumab). גורמים נוספים מנסים לפתח תנגודת למשקעי הטאו, שכן ככל שמשקעים מסוג זה רבים יותר, כך יש ירידה גדולה יותר בקוגניציה, אך גם פה אין עדיין הצלחה משמעותית.

לדברי פרופ' מיכל בארי, מנהלת המרכז לחקר המוח ע"ש יוסף סגול בבית החולים שיבא, הרופאים "מטפלים כיום בכולם, בתקווה שבאחד יקלעו, אבל רק 30% מהחולים מגיבים, וגם אצלם השיפור בתסמינים הוא מוגבל. בין כלום למשהו, אנו מעדיפים משהו. כל הניסויים הקליניים נכשלים, ואנחנו כחוקרים חייבים להבין למה". פרופ' בארי ועמיתיה עוסקים כיום במחקר מקיף וארוך טווח הבוחן קבוצת צאצאים של חולי אלצהיימר, במטרה להבין טוב יותר את הגורמים להתפרצות המחלה. "אנחנו הולכים לעקוב אחריהם כל זמן שנוכל, אם אפשרי – עד סוף חייהם", מסבירה בארי.

הרעיון בבסיס הניסוי הוא כי אלו שסוחבים היסטוריה משפחתית של אלצהיימר, נמצאים בסיכון גדול יותר בעצמם. החוקרים לומדים עליהם כל מה שהם רק יכולים, בבדיקות שנעשות פעם בשלוש שנים: הם בוחנים רמות  אינסולין וכולסטרול, מבצעים בדיקות MRI, בדיקות גנטיות וקוגניטיביות מקיפות ואוספים מידע על סגנון החיים ועל תרופות שנלקחות. החוקרים מקווים לצבור ידע אדיר על המשתתפים, כך שברגע שחלקם יפתח את המחלה ומצבם יתחיל להידרדר, תתקבל תמונה מסיבית על הגורמים אשר ליוו אותם לאורך השנים.

"כל הניסויים הקליניים נכשלים, ואנחנו כחוקרים, חייבים להבין למה". פרופ' מיכל בארי

העתיד נמצא בטכנולוגיה 

פיתוחים הנוגעים להדמיות, שמאפשרות לזהות את משקעי הטאו והעמילואיד, גם לפני ניתוח שלאחר המוות, בחולים גם ללא צורך בהתערבות פולשנית, קידמו את המחקר באופן משמעותי. האבחון המוקדם שמאפשרות ההדמיות, הוא לדעת פרופ' גוזס, פיתוח חשוב בהתקדמות הטיפול במחלת האלצהיימר. ההדמיות דורשות מכשור וטכנולוגיה יקרים, אך גם בגזרה הזו נרשמת התקדמות. למשל, צוות חוקרים מאנגליה הצליח להראות בבדיקת דם פשוטה כי זיהה סימנים המצביעים על התנוונות תאים במוח. לפי פרופ' גוזס, "המחקר מזהה שינוי שמוגדר כאופייני בכמות בדם אצל אנשים הסובלים מהפרעה קוגניטיבית קלה או מאלצהיימר. המחקר מתבסס גם על מידע שהתקבל מרקמות אחרות, למשל ממוחות מנתיחה לאחר המוות. זוהי התחלה מעניינת, שדורשת המשך מחקר ואימות בקבוצות גדולות יותר של נסיינים ובדיקות דם חוזרות במשך מספר שנים, כדי לברר אם ואיך השינוי הזה מתקדם עם התקדמות המחלה". לדברי פרופ' גוזס, הוזלתן של ההדמיות, יחד עם בדיקות דם כמו אלו, יוכלו לסייע בזיהוי מוקדם יותר של המחלה, עוד בטרם הופעת הסימפטומים.

חשיבותה הרבה של האבחנה המוקדמת נראית היטב בתוצאות מחקר שנערך בחודש יוני האחרון, המראות כי סימפטומים מוקדמים של מחלת האלצהיימר מופיעים עד 18 שנה לפני האבחון הרשמי של המחלה. צעד נוסף ומשמעותי, מאמינה פרופ' גוזס, יגיע עם הבנת ביטוי הגנום האנושי. "המוח מבטא הרבה מאוד מהגנים שלנו, כי בניגוד לאיברים אחרים שהם די הומוגניים מבחינת התאים, המוח מורכב ממגוון סוגי תאים. תאי העצב זה לא תא אחד שנראה בדיוק אותו דבר, אלא הרבה מאוד סוגים של תאים. כשנבין יותר את המורכבות של המוח ואת הגנים שמתבטאים ומשתתפים בה, אני חושבת שנוכל להביא יותר מזור לחולי אלצהיימר, כמו גם לחולים במחלות נוספות. בסרטן, אגב, יודעים יותר כבר היום, יש יותר רפואה מותאמת אישית לכל מטופל ולגנום שלו. אני חושבת שגם העתיד בחקר האלצהיימר יהיה דומה, אבל אנחנו עדיין לא שם. ומשום שמדובר במוח, זה עלול להיות יותר סבוך".